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率兵南下
清軍入關後，由於各種政治勢力的對比發生了急劇的變化，清政府又實行了高官厚祿收買的政策，亡明官僚紛紛歸降清朝。吳三桂也放棄了擁立明太子的主張。作為降清的漢族地主階級的代表，吳三桂和清政府之間仍有著相當大的距離。首先，吳三桂之乞師擊李，打的是「復君父之仇」的旗號。
吳三桂在降清之初，仍與明朝殘餘勢力保持著一定的聯繫。對南京福王政權，甚至表示：「不忍一矢相加遺」。再次，和其他降官不同的是，吳三桂還擁有一支由自己獨立統率的部隊。因此，在入關之初，清政府對其外示優寵，內存疑忌，並未授之以事權。除在政治上對其嚴加防範之外，在軍事上，也只是利用他對李自成起義軍的仇恨，使其率兵擊李。六月，吳三桂師出山東，平定李自成餘部，九月，又從英王阿濟格西征李自成。
順治二年（1645年）八月，在李自成主力基本被消滅之後，清政府將其從前線調回，「出鎮錦州」。對於清政府的這種安排，吳三桂瞭然於心。從此以後，他再也不提什麼「復君父之仇」，而是望風轉舵，稱崇禎帝為「故主」，反覆表白自己「矢忠新朝」了。
順治四年（1647年），清政府又調吳三桂入關，與八旗將領李國翰同鎮漢中，剿殺西北地區的抗清義軍餘部。在此期間，吳三桂為了表示自己清朝的忠誠，不但對農民軍殘部進行殘酷的鎮壓，動輒屠城，而且，對一些起兵抗清的後裔，他也不遺餘力地去斬盡殺絕。吳三桂思想和行動的轉變使得清朝中央政府對他更加倚重，西北地區抗清義軍殘部被剿殺殆盡。
順治八年（1651年），清政府又命吳三桂和李國翰一起率軍入川，攻打義軍餘部。幾年之中，先後平定重慶、成都等兩川重鎮。
順治十四年（1657年），吳三桂又以平西大將軍職，南征雲貴，攻打南明最後一個政權桂王永曆政權。
鎮守雲貴
順治十六年（1659年），吳三桂攻下雲南。攻下雲南後，即委其開藩設府，鎮守雲南，總管軍民事務。
順治十八年（1661年），師出緬甸，擒斬桂王。十幾年間，吳三桂率部從西北打到西南邊陲，為清朝確立對全國的統治建立了特殊的功勳。因此，清朝對他由原先的控制使用改為放手使用。不但在李國翰死後，讓他獨承方面之任，而且在一切軍事活動中也「假以便宜，不復中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用財，戶部不得稽遲」。同時，在職務上，也一再升遷。
康熙元年（1662年）十一月，又以擒斬桂王功，晉爵親王，兼轄貴州。其子也選尚公主，號稱「和碩額駙」，加少保兼太子太保。吳三桂開藩設府，坐鎮雲南，權力和聲勢都達到頂點的時候，他與清朝中央政府的矛盾卻開始激化起來。在雲貴底定之後，他便作起了「世鎮雲南」的美夢，並處心積慮地要把雲南變為自己的割據領地。對於吳三桂的這些活動，清朝洞若觀火。因而在雲貴平定之初，便著手裁抑吳三桂的權勢。
康熙二年（1663年）即以雲貴軍事行動已經停止為理由，收繳了他的平西大將軍印信，接著，又「截其用人題補之權，遷除悉歸部選」。
康熙六年（1667年），又乘其疏辭總管雲貴兩省事務之機，下令兩省督撫聽命於中央。同時，還剝奪了他的司法特權，「平西藩下逃人，俱歸有司審理，章京不得干預」。吳三桂則以「構釁苗蠻，借事用兵」，擴軍索餉相報復。吳三桂和清政府之間的矛盾更加尖銳了。
起兵叛亂
康熙十二年（1673年）春，鎮守廣東的平南王疏請歸老遼東，康熙皇帝遂乘勢作出了令其移藩的決定。而後，又對鎮守福建的靖南王的撤藩要求也依例照准。在形勢的逼迫下，吳三桂也假惺惺地-朝廷，請求撤藩，實則希冀朝廷慰留他。對於吳三桂的真實意圖，康熙皇帝非常清楚。他認為，吳三桂和朝廷對立已久，「撤亦反，不撤亦反。不若及今先發，猶可制也」。於是力排眾議，毅然決定允其撤藩，還派專使至滇，雷厲風行地經理撤藩事宜。十一月，吳三桂誅殺雲南巡撫，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出「興明討虜」，起兵造反。
由於吳三桂-滇中十四年，在反叛之初，叛軍乘銳連下貴州全省、湖南的衡州。福建靖南王、廣東平南王二藩和吳三桂在各地的黨羽如四川之鄭蛟麟、譚弘、吳之茂，廣西之羅森、，陝西之-，河北之蔡祿等後揭起叛旗，紛紛響應。一時之間，形勢對吳三桂非常有利。
衡州稱帝
康熙十三年（1674年），吳三桂稱為「周王」元年。
康熙十五年（1676年），是雙方軍事形勢發生重要轉折的一年。由於兵興三年，吳三桂深感兵力、財力嚴重不足，而吳三桂在各地的黨羽也紛紛離心離德，各有圖謀。
康熙十七年（1678年）六月初，吳三桂在都城衡州（今衡陽市）親點大將馬寶，並授計率5萬大軍南下，攻擊兵家必爭之地永興，兩戰兩勝，大創清軍，一戰擊斃都統宜里布、護軍統領哈克三，奪據清軍河外營地（永興依耒水而立，此水上接衡州，下通廣東）；一戰大敗前鋒統領碩岱、副都統托岱、宜思孝所率援軍，營壘被衝垮，河南岸失陷，清軍-退回廣東，給清軍和康熙以嚴重的軍事打擊。六月中旬，張皇后駕崩，吳三桂精神受挫。七月，吳三桂親自部署對廣東、廣西的大規模進攻。在衡州派出大將胡國柱、夏國相率十萬大軍，突入兩廣，幾度得手，尤其在廣西取得了更大的進展，除了梧州，全部都被吳軍收回。北部岳州戰事由吳三桂侄兒吳應期主持，御清軍於湖湘門外，清軍幾次渡江，均未得逞。