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毛文龍幼時，受母家之影響，亦曾接受傳統的儒家正統教育「幼從學，習經生業」，但對四書五經始終不感興趣，而喜讀兵法書「恥學舉子業，好孫吳兵法」，因此在重文輕武的明末，很難取得像樣的功名，也因此一直未娶。直到三十多歲成為軍官後，始歸家完婚，娶一山西士族女子張氏為妻。張氏不能生育，後又在遼陽納一妾文氏，生子毛承斗。遼陽被後金攻占後，文氏死於戰亂，毛承斗被人救出，送往杭州，張氏撫之如己出。
（萬曆三十三年春），毛文龍過繼給遼東鞍山的伯父毛得春為嗣子，遂隻身北上，先順道入京拜訪了母舅沈光祚，被其薦於寧遠伯李成梁帳下，開始了在遼東的軍事生涯。當時努爾哈赤不斷兼併女真各部落，遼東形勢日漸緊張，毛文龍對山川形勢和敵情都加意考察，同年九月，參加了遼東的武舉kǎo shì，「列名第六」，被任命為安山百戶，不久又升千總，1608年（萬曆三十六年），升靉陽守備。
後來，以都司之職率兵援助朝鮮，逗留在遼東一帶，遼東失陷後，從海路逃回，乘守備空虛殺死後金鎮江的守將，向巡撫王化貞做了報告，沒有告訴經略熊廷弼，由此兩人開始有了怨恨。當時朝廷里掌權的人正賞識化貞，於是授職毛文龍為總兵官，逐漸加升到左都督，掛起將軍印，賜尚方寶劍，像內地一樣在皮島上設立軍鎮。
皮島又叫東江，在登、萊沿岸的大海中，全長八十里，不生長草木，遠離海岸，靠近北岸，北岸與後金界只相隔八十里的海面，他的東北海就屬於朝鮮了。
縱觀明代巡撫節鎮登萊，袁可立是唯一從大局出髮長時間有效支持毛文龍的登萊巡撫。袁可立上任不到十個月，毛文龍就被加秩進階直賜尚方劍。[2]他御文龍多得牽制之功，毛文龍的主要戰績和榮譽都是在這一時期取得的。毛文龍在袁可立的扶持下不斷被加秩晉階，開始恃功自傲，而其時朝官對毛文龍的質疑聲浪日高。
天啟三年十月，皇帝嘉獎道：「巡撫僉都御史袁可立厥治行勞哉，賜汝朱提文蟒。汝嘉而毛帥驕愎不協，蠱於兵，滿蒲、昌城襲報用敢獻功。」
「乃滿浦、昌城之捷，謂兵不滿千，未交一戰，不遺一矢，而使（虜）自相踐踏，其被炮死者二萬有餘，馬之走死者三萬有餘，止余真夷二萬。公（袁可立）心頗疑之，私謂敷實而後報，不失於慎。」
「於是移檄東江，核其虛實。而毛帥嫉公如仇，嗾言官尋端中之。」[5]袁可立奉旨核查他的戰報和軍餉，由此為毛帥忌恨。這時忽然就有一個閹黨宋禎漢苟合自己的幾個同年東林人士宋師襄、方有度、龐尚廉等組成的利益集團利用了毛文龍和袁可立的矛盾，輪番惡意攻擊袁可立。以至於天啟皇帝看不過去，公開打抱不平切責道：「大臣去留悉聽上裁，言官論人當存大體，不必連章摶擊。」
時朝中閹黨橫行，黨派相攻者無虛日，而閹黨也欲除掉袁可立以剪孫督師之翼。袁可立沒有意氣用事，而是「力柔其（毛文龍）骨」[4]，勸毛「臣子勿欺」，「公（袁可立）故奇其（毛文龍）膽智。」他認為毛文龍的存在事關明金戰爭大局，不是隨便找個人就能替代的，最後是自己選擇了「功成身退」。
在地震時還在向朝廷上疏請求「預籌毛帥之接濟」。天啟二年五月初二日，楊嗣昌剛上任就替袁可立向皇帝請餉道：「撫臣袁可立受命方新，請發帑金二十萬安兵散民，似非得已。惟在聖明裁定，賜予若干。」
還有一些重山海輕沿海的激進朝官指責袁可立袒護毛文龍道：「毛文龍居海外，屢以虛言逛中朝，登萊巡撫袁可立每代為奏請。」袁可立兩頭受氣，處境十分尷尬。
袁可立去，毛文龍無人能御，導致了後來一系列悲劇事件的發生，這可能也是毛文龍和當時的明廷所始料未及的。
不過，毛文龍占居的東江，形勢雖然足以牽制後金，但他本人謀略有限，每年浪費的軍餉無法計算，並且只顧徵招商賈，販賣禁物，名義上在援助朝鮮，實際上是妄出邊塞，沒有軍事的時候就以變賣人參、布匹為職事，有戰爭，也很少得到過他的功用。
工科給事中潘士聞彈劾毛文龍浪費軍餉濫殺俘虜的罪行，尚寶卿董茂忠請求撤了毛文龍的兵，專門整治山海關、寧遠的軍隊。兵部討論認為不行。袁崇煥心裡對毛文龍不高興，曾上書請求派部臣到毛文龍處清理糧餉。毛文龍討厭有文臣在身邊牽制，上書反駁，袁崇煥很不高興。等到毛文龍來拜訪時，袁崇煥按賓客之禮迎接他，毛文龍又不謙讓，袁崇煥除掉毛文龍的主意更加堅決了。
矯詔被殺
到了這個時候，袁崇煥就以閱兵為名，乘船到達雙島，毛文龍前來會面。袁崇煥同他設宴飲酒、行樂，每每到半夜才罷，毛文龍沒有覺察袁崇煥的意思。袁崇煥同他商量更改營制，設立監司，毛文龍很不高興。袁崇煥用離職返鄉勸說他，毛文龍回答說：「以前有這個意思，但現在只有我了解東部戰事，等東部戰爭完畢，朝鮮衰弱，可以一舉而占有。」
袁崇煥更加不高興，就在六月五日這天邀請毛文龍來觀看將士們射箭，先在山上設了帷帳，命令參將謝尚政等安排身穿鎧甲的士兵埋伏在帳外。毛文龍來後，他手下的士兵不能進帳里來。袁崇煥說：「我明天出發，海外的事情全寄托在您身上了，請受我一拜。」